TFA促进的分子内环化反应的研究(7)
目前已知的ROCK-II抑制剂有多种结构类型，这些包括哌嗪，氨基哌啶取代的吲唑，苯并二恶烷和苯并二氢吡喃基取代的酰胺类，苯并咪唑和苯并恶唑类化合物。
我们提出一个新的ROCK抑制剂类。这个类是基于苯并噻唑支架和类似的苯并咪唑和苯并恶唑。这个苯并噻唑环大于苯并恶唑环和苯并咪唑环并预期得到不同的属性。因此，苯并二氢吡喃的苯并噻唑衍生物的被认定为一种有效的ROCK-II抑制剂（IC50=9 纳米）并在肝微粒体中具有良好的稳定性（半衰期t1、2=47分钟在人类，大鼠的23分钟），同时对人类CYP亚型有低抑制作用。另一方面，这个化合物有中度的对PKA的选择性（IC50= 156纳米，17倍）和低细胞效力（IC50 =1500纳米）用于双磷酸化肌球蛋白轻链（ppMLC）检测的评估。
1.5 ROCK抑制剂
1.5.1 ROCK及ROCK抑制剂与疾病
由于ROCK对细胞骨架活动的调节如此重要,ROCK的高表达和ROCK的过度激活均可导致疾病,因而参与了多种疾病的病理过程。目前尚未发现ROCK低表达或活性不足所导致的疾病。
⑴ 心血管疾病
ROCK抑制剂Y227632、法苏地尔、羟基法苏地尔(hydroxy-fasudil)能减轻心肌缺血/再灌注损伤, 对抗高血压等；ROCK也参与了男性性活动的神经血管反应, ROCK抑制剂能改善男性功能障碍(erectile dysfunction)。
⑵ 神经系统疾病
在脊髓损伤、阿尔茨海默病、神经炎症脊髓脱鞘等中枢神经疾病、中风和兴奋性毒性等疾病均存在ROCK表达上调现象,而使用ROCK抑制剂能够促进神经突起生长,促进损伤后神经功能恢复。ROCK抑制剂也能减轻某些神经性疼痛。
⑶ 纤文化疾病
Rho A-ROCK信号途径参与许多纤文化、硬化性疾病。如ROCK抑制剂能抑制肝脏、肺、肾脏纤文化。
⑷ 肿瘤
肿瘤的浸润和转移依赖ROCK的激活, ROCK抑制剂能抑制肿瘤转移。
1.5.2 ROCK抑制剂与临床
在已经开发的ROCK抑制剂中，法苏地尔已经上市多年，因此，在药物安全性和药代动力学方面已获得了较多的资料。法苏地尔早在ROCK发现以前就被日本学者发现，具有较强的平滑肌松弛作用，对肌球蛋白轻链激酶(MLCK)具有抑制作用。虽然对MLCK的抑制作用能够在一定程度上解释其生物学效应，但直到ROCK发现以后，它的作用机制才被真正阐明。
法苏地尔最初以治疗蛛网膜下隙出血( subarachnoid hemorrhage)药物在日本上市,临床实践表明人体对此药有较好的反应性。法苏地尔对包括心绞痛、高血压、冠脉血管痉挛、冠脉再通手术后再狭窄和动脉粥样硬化在内的心血管疾病均有较好的治疗作用。此药口服吸收有效,半衰期很短,在体内很快转化为羟基法苏地尔。法苏地尔和羟基法苏地尔的脑穿透能力较低,因此将它们做成脂质体制剂经鞘内注射可以增加脑内的血药浓度,以减少不良反应,增加疗效。
与法苏地尔相似, Y227632 口服有效 ,但代谢非常快,对中枢的穿透能力也较差。因此不适合用来治疗中枢性神经疾病。通过脑室注射, Y227632能降低PDAPP小鼠脑内的Aβ42含量,减轻阿尔茨海默病的病程。到目前为止, 除法苏地尔、Y227632和H21152外,尚未见其他ROCK抑制剂的在体研究报道。
1.5.3 ROCK抑制剂研究展望
理论上说,由于ROCK的分布广泛,底物繁多,抑制不同组织细胞中的ROCK产生相应的生理功能也会很多,那么ROCK抑制剂潜在的不良反应也是可以想象的。值得注意的是, 现在已开发的ROCK抑制剂都是针对ROCK ATP结合位点的,由于ROCK与其他蛋白激酶的高度同源性,因此对ROCK的选择性有限是可以理解的,这也不可避免地会带来新的不良反应。增加ROCK抑制剂的特异组织亲和力,改善ROCK抑制剂的药代动力学行为有望能克服此类问题。
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