阿伐他汀含氟修饰物的合成研究(5)
抗骨质疏松作用
该作用是他汀类药物与降脂作用无关的新的药理作用，美国动物实验研究发现，切除卵巢的老年雌性大鼠给予口服剂量的他汀类药物，用药35天后，骨小梁骨密度较原来增加39%～94%，较安慰剂组增加近2倍[9]。在服用降脂药物的老年妇女中进行的一项初步前瞻性研究发现，服用他汀类药物可伴有髋部骨密度增加和骨折危险性降低（相对危险率=0.30）。他汀类药物作为潜在的骨合成代谢剂值得做进一步的研究。
与其他药物相互作用
与葡萄柚汁合用：葡萄柚汁可增加辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀的口服生物利用度和药理作用，可以引起以肌病和横纹肌溶解为特征的毒性反应，其机制是葡萄柚汁通过抑制肝细胞色素P4503A4同工酶而减少他汀类药物的代谢清除。氟伐他汀及普伐他汀不受葡萄柚汁的影响。
与烟酸类降脂药物合用：烟酸类降脂药物与他汀类合用可治疗顽固性高胆固醇血症，原因在于他汀抑制胆固醇合成，上调LDL受体合成，增加受体介导的LDL清除，烟酸则减少代谢性VLDL产生，从而减少LDL的产生。同样，与贝特类降脂药吉非贝齐合用时也比单用他汀优越。研究表明：加用苯扎贝特比单用氟伐他汀多降低LDL-C 9%～10%，并可降低 TG 24%,但以上药物合用均可导致横纹肌溶解的发生率增高。
1.2 阿伐他汀
1.2.1 药物背景
阿伐他汀(Atovastatin)见图1.3，其化学名称为(3S,5S)-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-5-异丙基吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸，是治疗高胆固醇血症和冠心病的常见药物。由辉瑞公司装造，销售药品名为胆固清或立普妥(Lipitor)。它是一种他汀类药物，用于降低血液中的胆固醇。还可稳定血液斑块并通过消炎和其他机制，以防止中风。类似于所有他汀类药物，阿托伐他汀通过抑制肝组织中的HMG-CoA还原酶，达到减少体内生产胆固醇的作用。
阿托伐他汀于1985年由布鲁斯•罗斯-帕克-戴文斯华纳-兰伯特公司首次合成（现为辉瑞公司/Pfizer），是制药历史上销售最好的药物。它自1996年被美国食品药品监督管理局批准以来，销售额超过1250亿美元。并连续保持此纪录达十年。通用阿托伐他汀，由沃森制药公司和兰伯西实验室制造，并于2011年11月30日开始于美国上市。
1991年美国华纳-兰伯特公司发明了立普妥，于1997年首次上市，由辉瑞公司代理销售。2001年辉瑞公司完成对华纳-兰伯特的收购，完全将立普妥归于帐下。2000年，立普妥进入中国。
在国内，北京红惠制药有限公司与1999年9月获得了阿托伐他汀钙及片剂的新药证书和生产批件；2001年2月，广州南新制药有限公司、天然药物及仿生药物国家重点实验室、湖南迪诺制药有限公司也获得了阿托伐他汀钙及片剂的生产许可。
图1.3 阿伐他汀的结构
1.2.2 阿伐他汀的药理作用
以低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)升高为特征的高胆固醇血症是人类早发冠心病的主要危险因素，以往的降脂药物如烟酸类、树脂类、氯贝特类和鱼油类疗效都不令人满意。他汀类降脂药应用使冠心病的防治取得划时代的进步，阿托伐他汀(Atorvastatin)是一种全合成的新型羟甲基戊二酶辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂是目前最有效的他汀类降脂药。
阿伐他汀为第三代HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。也能减少LDL的生成和其颗粒数。还能降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症（FH）的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，而一类型的人群对其他类型的降脂药物治疗很少有应答[10]。
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