阿伐他汀含氟修饰物的合成研究(6)
分析阿伐他汀的药理作用看来，主要是从以下几个方面来发挥作用的：①抑制HMG-CoA还原酶活性，减少内源性胆固醇合成；②增加肝细胞表面低密度脂蛋白受体表达，保持细胞内胆固醇内环境的稳定；③抑制极低密度脂蛋白胆固醇合成，使LDL-C浓度下降；④抑制三酰甘油生成，致总胆固醇(TC)和TG下降；⑤升高高密度脂蛋白浓度，促进LDL和VLDL的生物转化和清除，促进胆固醇的转运和清除对抗高胆固醇血症和极低密度脂蛋白血症所致动脉粥样硬化的作用[11]。
除了在降血脂效果上阿伐他汀有惊人疗效外，并且由于他汀类药物对内皮细胞和EPCs（endothelial progenitor cells，血管内皮祖细胞）的影响和改善，可以促进EPCs参与进血管新生，对创面修复及治疗也有重要的意义[12]。
Reversal实验结果显示，阿伐他汀能大幅降低高敏C-反应蛋白的水平，在抗炎症反应中他汀类药物有所表现。另外在抗血栓形成上，也具有相关辅助功能[13]。
1.2.3 阿伐他汀的副作用
根据大量临床反应来看，立普妥（即阿伐他汀）可被较好地耐受，不良反应多为轻度和一过性，最常见的是头痛，其他副作用包括：无力，失眠和头晕，胸部疼痛，皮疹，腹痛，消化不良，胃肠胀气，恶心，关节痛，肌肉痛，背痛等。
另外，胆固醇是胎儿发育所需的必须生物合成途径，怀孕期间要绝对禁止使用阿伐他汀。做为成人正常神经元功能所必需物，胆固醇合成由于该药物的抑制，严重情况下还可能造成病人的记忆丧失。
1.3 氟化学引入对药物化学的意义
1.3.1 有机氟化物的独特性能及应用
氟是一种具有极强腐蚀性的淡黄色双原子气体，是自然界电负性最强的元素，也是最强的单质氧化剂。因此氟原子的引入不使分子发生明显的立体构型变化，但使分子的电子性质产生很大的改变，常常导致有机化合物产生独特的物理、化学性质和生理活性，在许多尖端技术和重大工业项目及医药、农药和催化工业中都对含氟化合物进行广泛而深入的研究和应用。对于精细化工以及药物化学均有辅助价值，是很好的研究和改良手段。
氟化学技术最早从氟溶剂发展，1896年氟代乙酸乙酯的合成标志着氟化学的开始。1994年，Science上由Horvath(Eds.)和Jozsef Rabai发表的一篇关于氟的两相催化文章[14]引人深思，氟化学随之受到重视，逐渐发展起来。
20世纪50年代，具有高生理活性的5-氟脲嘧啶的合成增强了人们对氟原子的引入可以改变有机物生理活性的认识[15]。随着人们对于有机氟化学研究的入，大量具有独特性能的含氟有机化合物被合成出来，并被广泛应用于药物、材料等各个领域。
1.3.2 有机氟化物在药物方面的应用
由于有机氟化物特殊的生理活性，其在制药领域的应用于有很好的效果。氟原子和氢原子的原子大小相似，半径相近，故当分子中的氢原子被氟原子取代后，并不会引起立体构型的显著变化。但由于氟原子具有很大的电负性，当氟原子取代氢原子后，往往会使原来分子的电子性质发生很大的改变。从分子学的水平来看，其改变通常会引起分子亲脂性变化，和目标结构静电作用的变化及对一些代谢途径的抑制作用。从生理学水平看，含氟药物与一般无氟药物相比，具有更好的生物穿透性，有更好的与目标器官作用的选择性，通常会使使用的剂量降低。从而提高药物疗效，降低用药成本[16]。
第一，氟原子的半径与氢原子、羟基的半径相当(RF=1.35×10-10 m，RH=1.2×10-10 m，ROH=1.40×10-10 m)，当分子中的氢原子或羟基被氟原子代替后,整个分子体积比和立体构型变化不大，故含氟的有机化合物就不会被生物体内的酶受体所识别，从而代替非氟母体进入生物体参与代谢过程，即产生了“伪拟效应”[17]。
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