阿伐他汀含氟修饰物的合成研究(9)
放大反应，进一步制备内酯产物作为之后实验原料。思考阿伐他汀在内酯化的共沸脱水过程中，加入适量酸催化，并延长共沸脱水时间反应效果应该更好。第二次制备阿伐他汀原料（5.0g），羧酸化后，10:1盐酸（0.5mL）催化200℃下甲苯共沸脱水20 h，TLC跟踪反应结束，得白色晶体产物（4.25g，85%）。产率上升，对内酯化合物合成方法改进有效。
2.4 阿伐他汀氟代物的合成
该实验旨在得到对36位羟基进行单氟代后的新型阿伐他汀。同方案一将阿伐他汀1内酯化后得到阿伐他汀2，然后将2号化合物用氟化试剂二乙胺基三氟化硫（DAST）对36号羟基氟代，得到新的阿伐他汀单氟代产物3号。本路线如图2.7所示。
图2.7 方案二合成路线图
内酯化物2的氟代反应，以无水CH2Cl2做溶剂，三乙胺催化，DAST氟代剂，-40℃温度反应，阿伐他汀：三乙胺：DAST配比1:2:2。为比较产品性能，采取两种反应加料方案：
方案A：阿伐他汀2（0.35g）装入反应管，反应管抽成真空并加氮气保护，针管打入无水CH2Cl2溶剂，后滴加DAST，最后滴加三乙胺催化。
方案B：将反应管密封，抽成真空并加氮气保护，注入无水CH2Cl2溶剂，滴加DAST，加三乙胺，最后加入阿伐他汀2（0.35g）的CH2Cl2溶液。
TLC跟踪观察反应，A方案投料8 h后反应完全，得粗品为橙色固体（0.3g）；B方案10 h后反应完全，得粗品浅棕色固体（0.2g）。再以快速柱色谱法（石油醚/乙酸乙酯1:1）分离纯化，后处理完成后，收A氟代产物黄色固体（0.27g，77.14%）；B氟代产物浅棕色固体（0.17g，48.57%）。DAST遇水、高温变质，因此实验过程中严格控制无水条件，滴加DAST时确保反应液温度在零下，沿壁滴加。
比较看来：相对B方案，A方案产率更高、耗时更短，故投料方案A 较优。
2.5 阿伐他汀内酯氧化物的合成
该实验旨在得到对A片段内酯化后的进一步氧化物，亦即偕二氟代之前的预产物。将阿伐他汀1内酯化得到产物阿伐他汀2后，取用PCC试剂将其36位羟基进行氧化成酮羰基，得到阿伐他汀内酯的氧化物4。本路线如图2.8所示。
图2.8 方案二合成路线图
以内酯产物为原料（化合物2，0.5g），进行内酯化合物的氧化。取用PCC氧化剂，溶于无水CH2Cl2溶剂室温下反应，阿伐他汀：PCC配比1:2。TLC跟踪反应6 h后反应完全，得粗品棕褐色固体（0.4g），再以快速柱色谱法（石油醚/乙酸乙酯8:1）分离纯化，后处理完成后，收氧化产物淡黄色固体（0.16g，32%）。
反应结束分离纯化前液体为黑色，瓶壁上附着黑色粘稠物，为铬试剂还原物质，由于其高粘稠度甚至难以清洗，会包裹部分氧化产物难于分离，造成氧化产物收率损失，可从上反应仅32%看出。于是考虑改进，在PCC试剂中拌入硅胶使其能够沉淀，尽量避免黏着瓶壁。投料内酯化合物（0.5g），阿伐他汀：PCC配比1:2，改用水浴加热，于35℃下反应。TLC跟踪反应仅2.5 h后就完全反应，得粗产物棕褐色固体（0.42g），快速柱色谱法（石油醚/乙酸乙酯8:1）分离纯化，后处理完成后，收氧化产物淡黄色固体（0.26g，52%）。
第三章 实验部分
3.1 试剂及仪器
3.1.1 实验试剂
实验所用试剂如表3.1所示：
表3.1 实验所用试剂
序号 名称 分子式 分子量 规格 生产厂家
1 阿伐他汀（钙盐） C33H35FN2O5 558.64 武汉康宝泰精细化工有限公司
2 DAST C4H10F3NS 161.05 AR 萨恩化学科技（上海）有限公司
下一篇：镀锌光亮剂镀液的研究