阿伐他汀含氟修饰物的合成研究(7)
第二，氟原子是周期表中VII族里最小的原子，它在所有元素中具有最高的电负性。因此它和碳原子形成共价键时电子云集中在氟原子一边，使共价键带有很强的极性。有机分子中引入氟原子或含氟基团后，整个分子的电子云分布将发生偏移，分子的偶极距、酸碱性等都将受到影响，相邻基团的性质、分子构型也将发生变化，进而会影响有机分子的物理性质、化学性质。因此在药物母体分子中引入氟原子后，化合物电子性质发生很大的改变，并增加了有机分子的亲脂性，使得含氟化合物在生物体内对膜、组织的穿透能力增强，提高了其在生物体内的吸收和传输速度[18]。通过提高生物利用度，往往会导致药物使用剂量的大大降低。
第三，碳-氟键的高键能(C-F:483 KJ/mol)使得碳骨架硬度增加，能降低整个分子的可极化度，通常可增强分子的亲脂性。这就使得氟很难以离子或自由基的形式离去，在生理活性方面会造成对代谢途径的抑制作用。正是因为许多含氟药物在性能上具有用量少、毒性低及药效高等特点，使其在医药领域应用日益普遍，尽管它价格昂贵，但可以从其用量少、性能高的优势中得到弥补，近年来人们又发现其对环境的影响也较小，从而推动了含氟化合物在医药和农药领域的深入研究和广泛应用[19]。
第二章 合成
2.1 氟代
了解目前阿伐他汀的药理作用和不良反应之后，设想对阿伐他汀A片段36位的羟基（图2.1）进行氟取代或氧化成羰基后双氟取代，选取氟代试剂为DAST。以期降低其副反应，或能够提高药物的疗效。希望能获得不良反应更少、活性更好的羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂。
图2.1 设想修饰的阿伐他汀的位置
合成氟代化合物最常用的方法之一，是在亲核氟代试剂的作用下，氟原子取代例似如羟基、醛、酮、羧酸含氧官能团及其衍生物中的氧原子，生成相对应的氟化物。 常用试剂包括氢氟酸/吡啶（HF/Pyridine），三氟化锑（SbF3）, 五氟化锑（SbF5），三溴化氟（FBr3），吹冰氟化钼(MoF6)，四氟化硫（SF4）等，最常用的有三种：石川试剂（Ishikawa reagent ； N,N-二乙基-1,1,2,3,3,3-吹冰氟-1-胺），SF4和DAST及其衍生物如BAST等（图2.2），其中DAST的应用最为广泛。
图2.2 最常用的氟代试剂
反应中主要要用到的试剂为DAST试剂，DAST是一种已商品化的氟化试剂，其化学名称为：二乙胺基三氟化硫(Diethylaminosulfur trifluoride)。DAST的化学性质类似于SF4， 但DAST在以下几个方面显示了比SF4更大的优越性：它能使反应在常压下和玻璃仪器中进行；氟化速度更快，一般在0 ~ 80 ºC、10 ~30 min内即可完成收率较高；通常不需加催化剂。DAST主要是用于羟基的氟化，一般得到的是构型反转的产物[20]；也可用于羰基的氟化，一般得到的是偕二氟化物[21]。
图2.3 DAST与羟基反应机理
2.2 氧化
在之前对已知的阿伐他汀单氟代思路基础上，设想对阿伐他汀A片段内酯化后，接着进行氧化，以便于下一步对36位羟基双氟取代。以期能够使药物在多引入的一个氟原子后，拥有更加良好的活性与靶向性。氧化剂的选择，在本课题中取用了PCC。因其使用便捷，在CH2Cl2溶剂中溶解即可，反应条件简便，常温下即可将伯醇氧化为醛，而副反应相对较少，对阿伐他汀分子中存在的不饱和键不产生破坏作用。常用的氧化剂：
PCC试剂
氯铬酸吡啶（pyridinium chlorochromate），简称PCC，是CrO3•C5H5N•HCl的橙色结晶，是1975年研究发现的一种选择性氧化剂。主要用于：醇类氧化成醛或酮；碳水化合物中局部羟基选择性氧化；硼烷氧化成羰基化合物；烯基叔醇直接氧化成α，β-不饱和醛；还可以使烯醇直接氧化成酯或内酯。PCC制备方便，性能稳定易于保存。通常用三氧化铬与盐酸反应生成氯铬酸，随后于0℃加入吡啶，即得到橘黄色稳定的氯铬酸吡啶固体。报道将氯铬酸吡啶吸附于氧化铝上，或将氯铬酸阴离子支载于聚合物骨架上，制成聚乙烯基氯铬酸吡啶（PVPCC），使用十分方便。反应过程中消耗的树脂可以进行回收，再生后重新使用。因此，PCC在有机合成中是一种有价值的选择性氧化剂。PCC氧化过程中会形成黑色粘稠的铬试剂还原物质，该物质会包裹氧化产物难于分离。为了提高产率，氧化过程中会加入一些无机固体物质，如硅胶，硅藻土，硅酸镁载体，硫酸镁等。这些物质可以使还原铬盐很好的沉淀，从而通过抽滤，方便高效的去除这些铬盐。PCC较常见的副反应为碳-碳键的断裂[22]。
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