氟伐他汀含氟修饰物的合成研究+文献综述(2)
1.2 他汀类药物的意义
1.2.1 氟伐他汀钠
氟伐他汀钠（Fluvastatin sodium）是他汀类降血脂药物中第一个完全经化学合成的，是第一个通过全合成得到的HMG-COA还原酶竞争性抑制剂。能有效降低血清的总胆固醇量、低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯。氟伐他汀钠于1993年12月通过美国FDA 批准，第二年在英美上市；氟伐他汀钠也是他汀类药物中第一个获得美国FDA 批准用于经皮管介入治疗术后治疗的药物。与已上市的普伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀相比较，氟伐他汀具有作用具有选择性、不良反应发生率低和结构相对简单等优点。据中国医学论坛报道，在过去的15 年里，氟伐他汀被广泛用于临床因为其良好的调脂作用和优越的安全性，而且氟伐他汀和其他他汀类降血脂药物相比更适合于中国人群。对降低血清的总胆固醇量，低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯水平具有显著效果。氟伐他汀钠的结构如右图所示：（图1.2.1）
图1.2.1
1.2.2 调脂作用
他汀类药物主要通过抑制肝脏内胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶从而达到减少胆固醇合成，降低胆固醇水平的目的。此类药物可使总(TC)胆固醇降18%-25％，降低LDL 24％-60％，降低TG(中等度10％-15％，且以辛伐他汀，阿托伐他汀为佳)和升高高密度脂蛋白（HDL) [1]。他汀类药物的降脂机制主要包括：①该药物进入人体以后发生水解反应，形成相对应的活性酸，从而抑制HMG-CoA还原酶的活性，阻断HMCr-CoA的进一步转化，使合成的内源性胆固醇数量减少，达到降低血清LDL和总胆固醇含量的目的。②由于HMG-CoA还原酶刺激肝脏内低密度脂蛋白，使得低密度脂蛋白受体密度增加，从而该药物能抑制这种情况的发生，消除血浆中的低密度脂蛋白。③低密度脂蛋白受体还能与VLDL相结合，加速VLDL的降解，使得VLDL含量降低，而VLDL又是合成TG的主要载体，进而导致TG的水平也在不断降低。④直接影响VLDL的合成，而VLDL不仅仅是TG的载体，还是低密度脂蛋白的前体，从而使得TG和LDL的水平在不同程度上有所降低[1]。
1.2.3 作用于心脑血管系统
一项他汀类作为一级或二级预防冠心病应用超过30800例，长达5.5年试验的统计表明，可使冠心病的发病率降低25％-60％，全病因死亡的危险性降低大约30％。此外还显著降低心绞痛和脑血管发生的危险性，并大大减少了冠脉架桥、移植和血管造影的必要性。这种对心脑血管的独特防治和保护作用，主要包括：减少纤文蛋白原水平和粘度；增强移植后的免疫耐受；减少血管平滑肌细胞对LDL的摄取和聚集；增加游离胆固醇；减少巨噬细胞内的胆固醇酯浓度；抑制组织因子的释放；活化内皮细胞内的NO合酶、增加NO而扩张血管和减少栓塞，表现为改善内皮功能、抗血小板聚集、减轻或消除炎症反应及抑制动脉粥样硬化进展等作用[2]。
1.2.4调节内皮功能
内皮功能紊乱主要指的是机体内一氧化氮的含量少从而引起的疾病，诸如高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等。他汀类药物一方面能刺激内皮一氧化氮合成酶的合成来升高一氧化氮的含量，另一方面，它还能通过抑制细胞中生成超氧阴离子的数量从而减少一氧化氮的氧化，进而改善内皮细胞的功能和数量[2]。
1.2.5抗炎作用
动脉粥样硬化的病变与炎症有很大的关系，他汀类药物能够阻止炎症细胞向发炎斑块内的聚集，并制止相关蛋白的表达，降低单核细胞和血浆中肿瘤坏死因子的数量，达到抗炎效果。另外，他汀类药物还能减轻一些由炎症引发的机体自身的免疫反应[3]。