氟伐他汀含氟修饰物的合成研究+文献综述(4)
普伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀都是美伐他汀的衍生物，对照它们的化学结构和分子量极其相近，具有非常相似的药物动力学，特别是洛伐他汀和辛伐他汀相互仅在辅基的支链上差1个甲基，且都以无活性的内脂形式存在，只有进入体内水解成β羟酸才能产生降血脂作用。普伐他汀与洛伐他汀的辅基相比仅在萘环上有差别，前者是羟基后者是甲基，但普伐他汀的活性基团是以具有活性的开放酸盐结构存在，水溶性特征明显，在肝脏和小肠中含量高于其他组织，抑制肝脏胆固醇的合成能力比周围组织高400～1200倍。上述3药在临床上都进行了用于与高脂血症相关疾病治疗的研究，虽然仅普伐他汀获得了FDA批准新的适应证：在血脂水平正常(TC＜74.4 mmol•L-1)的冠心病人中使用，可预防中风或短暂缺血性发作，减少心肌梗死再发作和心脏病所致的死亡。应该说这3药没有本质的区别，疗效和副作用以及合并用药的耐受性只是程度上稍有差异。3药都能引起胃肠功能紊乱、恶心、失眠、肌肉痛、肝源性转氨酶升高，经肝排泄洛伐他汀为70%，普伐他汀为50%，在他汀类药物中属较低的，对肝功能影响相对较小。与免疫抑制剂、苯氧芳酸类衍生物以及降脂剂量的烟酸肌醇酯同用都可导致横纹肌溶解并伴发肾衰或红斑狼疮等副作用。普伐他汀临床试验与上述药同用，肌性疾病发生率未见上升[4]。
氟伐他汀是第1个合成的含氟苯环和氮杂环以活性酸或盐存在的第2代他汀类药物，阿托伐他汀和西立伐他汀的合成都受其影响，都含有氟苯环和氮杂环。与第1代他汀类药比较具有较明显的特点：水溶性大、脂溶性低、T(1)/(2)短仅30 min，口服吸收迅速完全，可达98%，比辛伐他汀85%、普伐他汀34%都高。其代谢受年龄、性别、食物影响很小。肝脏排泌率＞95%，虽然高于辛伐他汀(85%)、洛伐他汀(70%)、普伐他汀(50%)，但由于T(1)/(2)短，其对肝功能的影响未显示与肝脏高排泌率正相关。而因其肾脏的低排泌率低脂溶性和非常短的T(1)/(2)，对使用环孢素治疗的肾移植高脂血病人影响较小，相对较安全，亦未发现肌病、横纹肌溶解、眼异常等副作用。氟伐他汀是一个在血浆中具有活性的口服药，显示出降低血清脂蛋白a(Lpa)的功能。该药在治疗高胆固醇血症时能增加一氧化氮生物活性，改善内皮功能，具有抗细胞增生作用，可预防动脉粥样硬化斑块的形成。该药虽然对P-450系统有影响，但不影响地高辛、受体阻滞剂、抗凝血药物、降糖药物的代谢。氟伐他汀是第1个显示量效关系的他汀类药物[4]。
阿托伐他汀是一个具有与氟伐他汀相近的辅基，是分子量较大的人工合成他汀类药物，具有与氟伐他汀相似的药理学意义和治疗适应证。有别其他他汀类药的构效关系是其还具有明确的降三酰甘油的作用。疗效不受食物影响，治疗顺应性好，每日1次10～80 mg可达到治疗目的，也具有量效特征。副作用相对较轻，主要是消化道反应。成本效益优于第1代他汀类药物，与氟伐他汀相近，在美国市场上的他汀类药中占有率上升最迅速[4]。
西立伐他汀是上市仅1 a的新药。其化学结构亦与氟伐他汀和阿托伐他汀相近，都以活性酸形式存在，有非常好的水溶性。由于其原形以及经P-450酶作用后部分基团发生改变，但它的β羟酸部位不变，仍具有活性。西立伐他汀是第2代他汀类药物中分子量最小的，是已上市的他汀类药物中活性最强的，除具有第2代他汀类药物许多共性外，是目前唯一微克级降血脂药，每日1次，100～300 μg。达到治疗作用时其降LDL-C约31 %，降TG 10 %～17 %，升高HDL-C 5%～9 %，剂量不受年龄限制。由于治疗剂量很小，其副作用是同类药中最轻微的。但要注意该药起效很慢，2周后见效，4周后才能达到预期效果[4]。