氟伐他汀含氟修饰物的合成研究+文献综述(5)
1.4 氟化学在药物化学中的意义
氟原子和含氟基团在药物化学中具有重要的意义。将氟原子或含氟基团引入到小分子化合物中，通过调节药物小分子的物理化学特性从而改变小分子的药代动力学性质，增强此药物在靶组织的分布，提高药物的生物利用度；通过影响化合物的构象，增强配体与靶标蛋白的相互结合能力以及对其它靶标蛋白的选择性；通过阻断易代谢位点进而改变药物代谢的途径及其代谢速率，延长药物在体内的作用时间，提高药物代谢稳定性等。利用以上这些特点，在药物设计过程中引入氟原子或含氟基团，在提高小分子药效的同时，改变其药代动力学特性，使其发展成为临床治疗药物。以及药代动力学特性具有重要影响。因此通过对化合物pKa的调节，可以影响化合物的吸收过程，进而改变其生物利用度。与静脉注射相比，口服给药的化合物经常由于吸收差以及首过效应从而降低其口服生物利用度。由于氟原子具有很强的电负性，因此将氟原子引入到化合物中，对化合物酸、碱性有很大影响。在酸性基团，如羧酸基附近引入氟取代，能够增强化合物的酸性；在碱性基团，如氨基附近引入氟取代，则会降低化合物的碱性，随着氟原子个数的增多，化合物的酸性逐渐增强，碱性逐渐减弱。大多数强碱性小分子的生物利用度较低，而氟原子的引入，在保持碱性基团发生作用的同时，还能有效地降低小分子的碱性，进而提高化合物的生物利用度。
红霉素(Erythromycin)是一种大环内酯类抗生素，抗菌谱广，用于支气管炎等炎症的治疗，对于青霉素过敏患者其治疗作用尤其重要。但红霉素在酸性中稳定性较差，在胃酸条件下迅速分解，因此该药物不适用于幽门螺旋杆菌感染的治疗，然而幽门螺旋杆菌是产生胃炎的主要病原菌。在红霉素羰基的α位引入氟原子，得到了氟红霉素(Flurithromycin)。氟红霉素于1977年上市，是红霉素的含氟类似物，该化合物增强了红霉素在酸性条件下的稳定性，主要用于治疗胃炎、消化道溃疡等疾病。氟红霉素的半衰期长(t1/2=8.6 h)，生物利用度高，在体内靶组织中具有较高的浓度[7]。
氟原子的引入能够影响化合物的空间构象，通过影响化合物的构象从而改变配体与靶标蛋白的相互结合能力。由于氟原子的范德华半径为1.47A，介于氧原子(1.57A)和氢原子(1.20A)之间，因此，将小分子中的氢原子或者羟基替换为氟原子是药物化学家经常采用的生物电子等排改造策略。
1，2-二氟乙烷采取重叠式构象时能量低于交叉式，因为当1，2-二氟乙烷采取重叠式构象时，具有电负性的氟原子之间通过超共轭σ-σ*相互作用而更加稳定。当立体中心的邻位具有电负性基团时，可以在立体中心引入氟原子。这能有效地增加手性化合物的稳定性，在先导化合物优化的过程中，这也是重要的结构改造策略之一。
代谢稳定性是决定药物小分子生物利用度的重要因素之一，而代谢稳定性差是药物发现过程中经常遇到的问题，有效提高小分子的代谢稳定性具有重要的意义。亲脂性化合物易被肝脏中的P450酶氧化，进而代谢失活。为了解决这个问题，研究人员开发出多种解决方案。其中一个策略就是通过极性基团的引入，增加小分子的极性；另外一个策略是通过引入大基团或难代谢基团取代从而阻断易代谢位点。因此，在易代谢位点引入氟原子可以有效地阻断化合物的代谢，提高其代谢稳定性。
C—H键的氧化代谢是一种常见的代谢方式。由于C—H键的键能(420 kJ/mol)比C—F键的键能(487kJ/mol)低，因而，在药物设计中，通常在小分子化合物中引入氟原子取代，对易氧化代谢的位点进行保护，选择性地阻止氧化代谢的发生，提高化合物的代谢稳定性，从而延长药物在体内的作用时间。