氟伐他汀含氟修饰物的合成研究+文献综述(3)
1.2.6他汀类药物的不良反应
在调脂降脂的药物中他汀类药物是首选。尽管大量的临床试验显示他汀类药物是比较安全的，但并不是完全没有副作用，而是其副作用很低。其不良反应主要表现为肝酶的异常以及肌肉毒性，极其严重者加快横纹肌的溶解，甚至急性肾功能的衰减从而导致死亡，轻微的不良反应主要表现为失眠、头痛、胃肠不适等症状。肾功能不完善的患者在使用他汀类药物时，他们的血浆浓度可能增加，这就无意中增加了他们发生横纹肌溶解症等一些疾病的可能性。据资料显示，每一百万个他汀类药物使用者中可能会有一例患者肾功能出现衰竭。这就要求相关部门密切监测药物的毒副作用。患者在长期服用他汀类药物时要权衡效益和风险，在药物的选择和剂量的调度上要慎重考虑[3]。本课题便是为了开发活性更好、毒副作用更低的氟伐他汀药物而进行。
1.2.7总结
总之，他汀类药物在临床上的调脂、抗炎、稳定冠脉的斑块和改善内皮等功能已经在临床上得到了证实，也已被广大的医师和患者接受。但是，在肯定和推广其应用的同时，我们也应该注意到它对人体神经、肌肉等的一些不良反应。相信随着科学技术的发展和关于他汀类药物的研究的深入，关于它的安全性和作用机制将进一步明确，他汀类药物在临床上的应用必将更加广泛。
1.3 氟伐他汀的研发背景
1976年Endo等人从日本的于桔青霉(Penicillium citrinum)的提取液中发现了美伐他汀。证明有明显的降低血清胆固醇(TC)水平的作用，很可惜在日本被一则未被证实的谣传扼杀了，认为该药物能使大、小肠发生形态学改变而终止了临床应用。此后日本Sankyo公司研究出美伐他汀的羟基化和内脂开环化的衍生物普伐他汀(pravastatin,Mevalatin)。美国的Merck公司得到了普伐他汀样品，在证实了具有降血脂的药理作用后，又从美国的土壤土曲霉菌培养基中获得洛伐他汀(lovastatin,Mevacor,原名Mevinolin)。后经临床广泛研究证实其是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，1987年FDA批准用于临床。Merck公司仍以土曲霉菌的酵解产物合成了辛伐他汀(simvastatin, zocor原名synvinolin)。洛伐他汀和辛伐他汀都是美伐他汀的一甲基和二甲基化衍生物。1994年瑞士Sandoz公司，首次人工合成他汀类药物氟伐他汀(fluvastatin，Lescol,原名SRI-62320)。继氟伐他汀之后美国的Warne-Lambet公司上市了目前分子量最大的人工合成的含氟他汀类药物阿托伐他汀(atorvastatin, Lipitor)。1997年德国Bayer公司上市了西立伐他汀(cerivastain,Lipobay)，是合成他汀类药物中分子量最小的药物。在这6种药物中前4种国内有供应[4]。
在80年代由于欧美、澳洲和日本对洛伐他汀的研究证实了他汀类药物降血脂的药理机制。羟甲基戊二酸是胆固醇合成的限速环节。HGM-CoA还原酶使HMG-CoA转变成羟甲基戊二酸。他汀类药物结构中都有羟甲基戊二酸活性结构，只不过有的是以酯形式存在，进入体内水解成相应的活性酸与HMG-CoA还原酶特异竞争，抑制羟甲基戊二酸形成而降低血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的水平。由于各药物结构存在差异，因此其降胆固醇和三酰甘油或预防动脉粥样硬化的功能存在一些差异。医学已证明他汀类药物不论是结构还是临床效果存在着差异，但对冠心病1级或2级的预防、降低血清胆固醇和LDL-C水平、降低卒中的危险性及死亡率都具有明确作用。依据他汀类药物的来源和化学结构式可清楚的分成2代，若将来源于微生物培养基、培养液的美伐他汀及其衍生物作为第1代他汀类药物，那么可将人工合成的含氮杂环和氟苯环的氟伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他汀视作第2代他汀类药物。由于同1代的药物结构非常相近，因此它们之间具有更多的构效共性。2代之间的药物辅基差异大，显示出临床效果、合并用药和用药耐受性以及副作用等方面的构效特征[4]。