氟伐他汀含氟修饰物的合成研究+文献综述(6)
在药物化学领域，氟原子的重要性已逐渐被人们所认识。而随着氟化学合成方法学的日益成熟以及新型氟化试剂的不断出现，氟在药物开发中的前景将会愈加广阔。氟原子在医药研发中起着重要作用，有时甚至是关键作用。氟原子的亲脂性可以提高药物的细胞膜通透性，从而大大提高药物的生物利用度；同时，氟原子的强电负性会增强配体与靶标之间的结合能力，因而增加药物的药理活性；此外，因为碳-氟键具有较强的稳定性，使得药物分子的代谢稳定性增加，延长了药物在体内的作用时间，因此，对于代谢不稳定的碳氢位点可以采用碳-氟键进行取代，能够有效地改善药物的药代动力学特性。但是，氟原子本身活性很高，在反应中很难控制，尤其是在特定位置上引入氟原子时难度更大。因此，含氟有机物的制备仍然是一个很有挑战性的研究领域。在有机小分子中选择性地引入氟原子和含氟基团，以及立体选择性地引入氟原子和含氟基团仍是合成方法学研究的重要课题，也是医药化学研究和生产领域的一大挑战。目前。含氟化合物生理活性与分子结构之间的相关性还只能在某种程度上进行预测。对分子中应该引入什么样的含氟基团以及导入含氟基团的位置，还不能用分子设计的方法得到准确判断。因此，对氟原子及含氟基团在药物设计中的应用还待进一步研究。从机理的角度进行研究，形成完整的科学理论，才能将其有效地应用于药物小分子的结构改造，开发出更多高效、低毒的治疗药物。
1.5他汀类药物的构效关系
通过对他汀类药物和相关类似物，以及酶与底物和他汀类药物结合的复合物的研究，初步确定了他汀类药物的构效关系。他汀类药物的结构可分为3 个部分：A部分，一个与酶的底物HMG-CoA中HMG 结构类似的β,δ-二羟基戊酸结构；B部分，一个与酶变构后产生的憎水性浅沟相结合的憎水性刚性平面结构；C部分，上述二者之间的连接部分。见图1.1。
图1.1 他汀类药物的结构
A部分：○1β,δ-二羟基戊酸是发挥抑制活性的必需基团，其内酯结构可在体内经酶解作用转变为β,δ-二羟基戊酸形式，从而产生活性，但其活性相对较低。β-甲基-β,δ-二羟基戊酸结构与HMG结构更为接近，若替代β,δ-二羟基戊酸结构却导致活性明显降低。○2β,δ-二羟基戊酸结构中两个羟基位于两个手性碳上，两个羟基处于顺式且β-羟基为R 构型是活性所必需的。若构型发生改变，则活性急剧降低。
B部分：○1B部分为一个憎水性的刚性平面结构，可为苯环、萘环、脱氢萘环、芳杂环或稠杂环等，一般稠合苯环或稠杂环的活性优于相应的苯环或芳杂环。○2在憎水性的刚性平面结构上的β,δ-二羟基酸链的邻位引入一个体积较大的憎水性基团，它可以控制憎水性的刚性平面结构产生最佳的空间排列与酶发生最大结合，同时可以调节憎水性，是产生最佳活性的必需基团。它可以为取代苯基、环己甲基、环己基等，这其中4-氟苯基取代的化合物活性最佳。I型的异戊酯基作用类似于II型的4-氟苯基。○3在憎水性的刚性平面结构上的β,δ-二羟基酸链的另一个邻位引入异丙基，环丙基，螺戊烷等，它们可通过立体调节使化合物与酶产生最大结合，是产生最大活性的必需基团。通常引入异丙基或环丙基，而引入环丙基的化合物在体内的代谢较引入异丙基的化合物相对稳定。○4在憎水性的刚性平面结构上的其他位置引入极性取代基如：磺酰基或酯基，可通过这些基团与hHMGR之间的氢键作用增强其对HMGR的抑制作用。