多取代联芳基化合物的合成及应用schizanrin H(5)
图 1-5
我们选择Schizanrin H作为合成的目标分子，因为在同类分子中其结构最为复杂，全合成工作尚未见报道，也最具有挑战性，对它的高效合成更能体现我们的策略的优势所在。Schizanrin H在抗HBV中表现出一定的活性，因此其合成以及异构体的合成工作均对此类化合物在抗HBV活性研究方面具有很好的探索意义 [1]。同时希望Schizanrin H的合成为其他分子及其衍生物的合成打下基础 (图 1-6)。
图 1-6
1.2. 本课题主要研究内容
1.2.1. 不对称合成方法构建轴手性联芳基二醛
传统的 Cu 催化的 Ullmann 偶联反应，往往需要较高的反应温度，较长的反应时间和对底物中含有活泼氢的基团很敏感[33]，以及中等的反应收率和难以实现交叉偶联等种种局限使得 Ullmann 反应的应用大受影响。含过渡金属 Ni 和 Pd 的络合物是很好的催化剂[34]，由于它能在更温和的条件下反应，取得很好的产率，并且不影响底物中的活性基团如醛基等，因而受到有机化学家们的欢迎。1971 年，Semmelhack 小组[35]首先报道了 Ni(0)促进的卤代芳基的偶联反应并随即应用于天然产物的全合成中[36]。Kende[37]则报道了用 Ni(II)和 Zn在极性溶剂中原位生成 Ni(0)的方法，大大方便了这一反应操作。Kumada[38]随后深入地研究了这一偶联反应，采用 Ni-P 的高效催化体系，将这一反应成功地应用到更广泛的底物上。
我们小组在零价镍催化的 Ullman 反应方面也有研究[39]。洪然博士发展改良的 Ullman 体系[39a]，将底物和 NiCl2(PPh3)2, PPh3, Zn粉, NaH混合，在甲苯中加热到 90℃，反应可以中等产率得到Ullman反应的偶联产物(图1-15)。
图1-15
虽然此方法在高位阻底物偶联上取得了一定的进步，但是并没有实现具有光学活性的轴手性联芳环的构建。陈雯雯博士在其工作的基础上对反应进行了优化，并进行了不对称研究。经过一系列配体的筛选，发现基于BINOL骨架的单齿磷氮配体5可以取得更好的结果，首次实现了Ni催化的芳基卤代物不对称 Ullmann-type 自偶联反应，构建了轴手性的联苯类化合物，反应最好可以取得67%收率和67%ee，实验中还发现通过重结晶可以使产物的ee值达到98% (图1-16) [40]。
图1-16
2004年 Mayers 在 Tetrahedron 上对于应用手性 oxazoline 导向的方法来合成一系列的手性联芳基化合物进行了概括总结[41]，其中提到了两种合成化合物2的方法。我们可以看到不管是用铜或镍催化的Ullmann偶联 (图1-17) 还是用镁催化的交叉偶联 (图1-18) 要得到化合物2都需要较多的步骤。
图1-18
通过对比，我们小组通过Ni催化的不对称Ullmann-type自偶联反应来合成轴手性联芳环的方法更加简洁有效，大大地缩短了实验步骤，实现了很大突破。
1.2.2. 手性拆分的方法构建轴手性的联芳基二醛
目前对轴手性化合物的拆分，通常是对轴手性的二醇或者二酸（以包结物形式或者生成相对应的酯和酰胺等）进行拆分。如果能够实现对轴手性二醛类化合物的直接拆分，那么就能方便地转化获得许多光学活性的轴手性催化剂。
根据目前关于这方面工作的报道得知，以(R,R)-DPEN 6为拆分试剂，仅能以 15%产率和 92% ee值得到其中一个构型的产物（S）-8，结果远不尽人意。（图1-19）
图1-19
我们小组的朱博士将外消旋的轴手性二醛与N-叔丁基亚磺酰胺辅剂缩合，通过柱层析就可以得到两个非对映异构体的亚胺产物，然后在6N HCl溶液中反应1小时以大于90％的产率，ee在99％左右得到轴手性联芳基二醛，且构型稳定，没有发生消旋(图1-20)[43]。这样可以顺利得到两种构型的芳基二醛化合物，这也是第一次直接对轴手性二醛进行有效拆分的报道。
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