特拉万星中间体N-(9-芴甲氧羰基)-癸胺基乙醛的合成(8)
5）三甲基硅乙氧羰基(Teoc)：三甲基硅乙氧羰基(Teoc)同前面提到的Cbz、Boc， Fmoc 和Alloc不同，它对酸、大部分碱，及贵金属催化等都很稳定，在它的存在下，Cbz、Boc，Fmoc和Alloc等可选择性去保护，而它的脱去则通常在氟负离子进行。如TBAF、TEAF和HF等。三甲基硅乙氧羰基的引入:一般情况下，Teoc-Cl、Teoc-OSu或Teoc-OBt在有机溶剂，碱的存在下同氨基化合物反应则可得到Teoc保护的氨基衍生物。
6）甲(或乙)氧羰基：甲（或乙）氧羰基同前面提到的各种烷氧羰基不同，它对一般的酸、碱和氢解等都很稳定，在它的存在下，Cbz、Boc和苄基等可选择性去保护。甲（或乙）氧羰基的引入一般方法:同Cbz、Fmoc 和Alloc的引入方法类似，用甲（或乙）氧羰酰氯在有机溶剂/Na2CO3、NaHCO3或有机碱同氨基化合物反应则可得到甲（或乙）氧羰基保护的氨基衍生物。因为甲（或乙）氧羰基较强的稳定性，它们通常只用较剧烈的条件去保护，如HBr/HOAc处理、KOH/MeOH、6 NHCl和TMSI等。
1.5 特拉万星的简介
中文名 特拉万星
英文名 Telavancin
化学名 Arbelic;N3''-[2-(Decylamino)ethyl]-29-[[(phosphonomethyl)amino]methyl]vancomycin
分子结构
分子式 C80H106Cl2N11O27P
分子量 1755.63
CAS 登录号 372151-71-8
1.5.1特拉万星的研究进展
Telavancin是一种快速杀菌的注射型抗生素，该药的化学成分为脂糖肽,它最初由Theravance公司通过多化合价药物设计技术而开发出来。为了获得该药的研发权， 日本第三大制药公司Astellas制药和美国Theravance公司协议在日本市场合作研发。Astellas将支付给The ravance1000万美元及500万美元的里程碑费用和版税。2005年， Astellas获得了该药除日本以外的全世界研发权。
Theravance公司研制的抗菌药物telavancin对革兰阳性菌，包括耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)有较好的抗菌效果，可一日一次注射使用，公司为该药申请的适应证为杂的皮肤或皮肤结构感染，敏感菌引起的医院获得性肺炎(HAP) 或呼吸机相关性肺炎(VAP)。美国FDA已2009年11月接受这一新药申请(NDA) 。
第一代糖肽类抗生素直接来源于微生物的代谢产物，20 世纪50 年代开始发展起来。万古霉素于1956被发现，但由于其纯度问题、抗菌谱窄(仅针对革兰阳性菌和部分厌氧菌)，市场需求不大。当耐甲氧西林金葡菌(MRSA )成为导致社区、医院内严重细菌感种类都存在耐药性，这时，万古霉素和替考拉宁发挥了极大的作用。然而以糖肽类抗生素作为MRSA 的经验治疗导致了细菌耐药的进一步发展，人们不得不寻找新一代糖肽类抗生素。第二代糖肽类抗生素是通过研究糖肽类抗生素的构效关系，对微生物来源的天然产物进行化学修饰而得到的衍生物。它们对敏感或耐药菌株均有明显的体外杀菌活力，与第一代糖肽类抗生素相比，具有显著的药效学、药动学和临床治疗特性，作用机制与第一代糖肽类抗生素也稍有区别。谈及第二代糖肽类抗生素的研究开发必须正视20 世纪80 年代后耐药菌的发展。
1.5.2 结构与抗菌活性的关系
Telavancin (TD26424)是THRX2689909 (来源于Amy colatop sis orientalis)的衍生物，在万古糖胺上有疏水性侧链，在骨架上连接磷酸氨基。疏水侧链的长度决定了telavancin对MRSA 和VanA 型肠球菌的活力。Telavancin 对MRSA、MRSE和VanA 型肠球菌的活力均高于万古霉素和替KAO拉宁，在第二代糖肽类抗生素中活力一般，但其作用机制有显著差别。Telavancin 对金葡菌、肺炎链球菌以及VanA型金葡菌或肠球菌的杀菌活力提高是通过干扰脂合成， 同时使细胞膜破裂，破坏细菌细胞膜的完整性。与oritavancin 相比没有直接的数据表明telavancin 增加了与细胞壁前体的结合或直接抑制糖基转移酶的合成。
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