难溶性药物肠溶微丸胶囊质量研究(3)
王成永等在制备奥美拉唑肠溶微丸[4]时使用的是挤出—滚圆法。奥美拉唑肠溶微丸由含药丸芯和包衣膜两部分组成，含药丸芯的圆整度及硬度等性能会直接影响包衣的质量。挤出—滚圆法是目前制备微丸剂最广泛应用的方法，其制备过程分4步完成：①湿料制备(造粒)：将奥美拉唑(11.7%)、氧化镁(0.94%)、微粉硅胶(0.82%)、淀粉(86.54%)混合均匀，然后用2%HPMC水溶液造粒。②挤压过程：将1中制得的软材置于挤压机内，经碾滚挤压将软材通过直径1mm的钢筛，压挤成圆柱条形挤出物。③滚圆成丸过程：将上述挤出物放置在滚圆机的自转摩擦盘上，挤出物被分散成长短相当于其直径更小的圆柱体，由于摩擦力的作用，这些塑性圆柱形物料在板上不停地滚动，逐渐滚成圆球形。
药物的质量研究,通常应结合制剂的处方工艺研究进行。与原料药相似,制剂的质量研究一般也包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。制剂的检查项目,除应符合中国药典相应的制剂通则中的共性规定外,还应根据其特性、工艺及稳定性考察结果,制订其他的检查项目。如缓控释制剂、肠溶制剂、透皮吸收制剂等应进行释放度检查。
溶出度试验在评价口服固体制剂的内在品质方面发挥着非常重要的作用[5][6][7][8][9][10][11][12]。随着对于制剂研究的不断深入，对于溶出度的认识与理解也在不断的发展和变化。现今，溶出度作为建立体内外相关性而设立的宗旨，已经成为证明药物体内释放特性的一种简单、廉价而不失严谨的实验室检测方法。特别在仿制药的研发中，多种pH溶出介质(如pH=1.2的盐酸溶液、pH=4.5的缓冲液、pH=6.8的缓冲液以及水)中溶出曲线的测定和比对项目，已成为体现口服固体制剂内在品质的一种外在表现；溶出度也成为了仿制药研发过程以及为提高生物等效性（BE）试验成功率所必须进行的试验；也成为了质量源于设计（QbD）理念实施时对于固体制剂最终产品质量评估的重要手段。
溶出度对于固体制剂研发而言，是非常重要的质量研究项目。规范的溶出度研究不仅可保证产品的重现性和一致性，还能有效地规避人体试验的风险。在仿制药研发方面，通过对溶出度的测定与参比制剂进行平行对照,考察溶出曲线,通过计算自制制剂与参比制剂的相似因子ƒ2，能够全面评价自制制剂与参比制剂溶出行为的差异。
胡孝国等对盐酸二甲双胍肠溶微丸胶囊进行了制备和释放度测定[13]。胡孝国等量取0.1mol/L盐酸溶液750ml，置于溶出杯中，加温使溶液温度保持在(37.0±0.5)℃，转速设置为每分钟100rpm。取制得的一定量微丸，平行投入溶出杯中，溶出仪运转2h后，立即在规定取样点吸取溶液10ml，经过0.8微米滤膜滤过，用对照品法测定微丸的酸中释放量。上述酸液中加入0.2mol/L磷酸钠溶液250ml，使溶液介质变为1000ml，溶出仪继续运转，于5,10,15,20,30,45min，分别在规定取样点吸取10ml溶液，并且用取样量的相同介质进行补液，取样所得溶液，立即经0.8微米滤膜过滤，并用对照品法计算各时间的缓冲液中的释放度，绘制溶出曲线。
其试验的溶出结果显示：微丸在pH=1.2盐酸中保持完好，2h内释放度均小于10％；而在pH=6.8磷酸盐缓冲液中，微丸的包衣膜很快完全溶解，20min时，药物基本完全溶出。而国外肠溶片在pH=6.8磷酸盐缓冲液中20min后才开始缓慢释放。由此数据也可以看出，肠溶微丸的溶出明显比肠溶片快。
查看自制制剂与原研制剂的溶出行为，是否相似，更直接的方法，可以通过计算相似因子来判断溶出行为的相似性。陈伟鸿等用ƒ2因子法评价了头孢克肟颗粒溶出曲线相似性[14]。相似因子这一方法是美国FDA推出的根据溶出曲线来评价药品的内在质量[15]，即可推测仿制制剂与参比制剂是否有生物等效性，规定当ƒ2值在50-100之间，即可认定两者溶出曲线相似，当ƒ2<50时，则可认定为。ƒ2相似因子比较需满足以下条件：对于普通制剂来说，除0时外，第1个时间点的变异系数不得过20%，从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10%。通过对个时间点变异系数的比较，受试制剂与参比制剂在4种介质下各时间点均满足以上要求，因此，可以使用ƒ2相似因子法作为模型比较不同介质下溶出曲线相似性。ƒ2相似因子法是美国FDA推荐使用于定量比较试验制剂与参比制剂溶出性质的差异的方法，该法可判断不同处方对药物释放的影响程度，从而筛选出于市售产品中溶出性能更优异的产品。