特拉万星中间体氨甲基膦酸的合成+文献综述(12)
在加入三氯化磷的时候,因其非常容易挥发,在空气中成为HCl，所以要控制滴入的时候，反应液温度不超过25℃。对反应中产生的HCl气体，用回收装置进行回收，避免对环境产生污染。
后处理方面，在用盐酸水解时，要保持加热回流来提高收率，为使反应充分进行并考虑到效率问题，将时间确定在8h。反应冷却至室温后,用乙酸乙酯和水对反应液进行多次萃取，再用饱和氯化钠溶液洗涤2次，最后用无水硫酸钠干燥。
需要特别注意的一点，因为产物在甲醇中的溶解度较大，反应全程保持无水的情况下，要确保减压蒸馏确实除去过量的酸液和甲醛、以及一些低分子副产物，才能加入甲醇。产物在甲醇中较易凝固成胶装附着在瓶壁上，在加入甲醇后，反应液要持续搅拌，使产物以固体形式析出，便于之后过滤时进行收集。此方法可回收大部分产物，最终产率以乙酰胺为标准达到56.5%，测熔点为311℃，薄层色谱分析得单一有色斑点（Rƒ=0.25），为预期产物氨甲基膦酸。
4.2 关于路线二：氨甲基膦酸的铵盐法合成法实验讨论
根据文献方法，用水作为溶剂，用亚磷酸替代三氯化磷消除了由于溶剂及三氯化磷导致的环保问题，同时以廉价的氯化铵作为原料来合成氨甲基膦酸，进一步降低了生产成本。
反应过程简单，查阅文献后，得知氯化铵用量对增加产率影响显著，但其在反应过程中易分解为NH3逸出损失。出于成本考虑，在亚磷酸用量一定，随着氯化铵用量增加及甲醛过量，部分产品羟甲基化，使产率提高。亚磷酸与甲醛的比例随着甲醛用量增多，产品收率越高，但当两者比例高于n（亚磷酸）：n（甲醛）=1.00:1.04时，产率虽高，但纯度不高，且产品不易提纯。可能是羟甲基进一步与氨发生缩合反应导致副产物生成的结果。
综合考虑，可确定反应物配比为，n（亚磷酸）：n（甲醛）：n（氯化铵）=1.00:1.04:1.20。
之后在小试时发现，回流结束后，加入甲醇析出的产物颜色与文献不同，为灰白色。之后薄层色谱与质谱图显示，产物并非析出的灰白色固体，而是溶于甲醇中，其结构也并非为胺甲基膦酸。经过质谱图（附图一）可以验证其结构为一个三取代化合物（下图：）
之后的实验中也减少过水的用量，改变投料的先后次序，用多聚甲醛代替甲醛溶液，但始终无法避免其生成为三取代化合物。可能是作为溶液的亚磷酸纯度为50%，根据路线一的文献可知，生成的N-羟甲基在水溶液中会发生水解，用水作为溶剂对产物可能也极不稳定。因为实验时间的问题，此路线中的这个问题并未完全克服。
4.3 关于路线三：氨甲基膦酸的新路线合成法实验讨论
表4.3 路线三实验结果
原料摩尔数/mol 收率/%
乙酰胺98.5% 多聚甲醛94% 亚磷酸三乙酯98%
0.04 0.04 0.04 175.7
0.04 0.06 0.06 64.3
0.04 0.08 0.08 78.3
在经过路线一的合成实验成功后，并在导师指导下，尝试使用甲苯作为溶剂，代替原来使用的冰醋酸、醋酐。同时使用亚磷酸三乙酯代替三氯化磷，来合成氨甲基膦酸。
根据路线二实验中遇到的问题，因此实验全程确保无水状态。
第一次试验最终产率达到175.7%，其原因主要在于难以除去其中的有机相杂质和剩余原料。原先考虑其TLC结果显示，产物较为单一，无须使用柱层析来处理。但无论是使用萃取还是减压蒸馏，都难以去除其中的杂质。之后的实验就都使用了柱层析，使用石油醚：乙酸乙酯=50:1，收集产物，达到了去除杂质的结果。
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