特拉万星中间体氨甲基膦酸的合成+文献综述(4)
革兰阳性菌的细胞壁由肽聚糖构成，肽聚糖中的聚糖链通过肽键共价结合，为肽聚糖网状结构提供机械强度，从而使细胞能够承受渗透压的改变而免遭破坏。与β-内酰胺类抗生素相同，都是通过干扰细菌细胞壁肽聚糖的交联，从而使细菌细胞发生溶解。所有的糖肽类抗生素都对革兰氏阳性细菌有活性，包括耐药葡萄球菌(MRSA MRSE等)、JK棒状杆菌、肠球菌、利斯特氏菌、耐药链球菌、梭状芽胞杆菌等致病菌。
1.5 文献综述
1.5.1糖肽类抗生素特拉万星简介
以万古霉素为代表的糖肽类抗生素，是用于治疗由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的严重感染疾病的首选药物。但是临床上相继出现了万古霉素耐药肠球菌（VRE）、万古霉素中等耐药金黄色葡萄球菌（VISA），甚至万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（VRSA）。人们在对糖肽类抗生素的认识逐步提高的同时，也再一次面临巨大挑战。因此，对其基本结构进行化学修饰得到的半合成糖肽类抗生素（也称第二代糖肽类抗生素）的研发显得迫在眉睫，其中代表性药物Telavancin 已于2009年上市。
Theravance公司研制的抗菌药物telavancin对革兰阳性菌,包括耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)有较好的抗菌效果,可一日一次注射使用,公司为该药申请的适应证为杂的皮肤或皮肤结构感染，敏感菌引起的医院获得性肺炎(HAP) 或呼吸机相关性肺炎(VAP) 。美国FDA已2009年11月接受这一新药申请(NDA) 。
Telavancin (TD26424) 是THRX2689909 (来源于A m y colatop sis orientalis) 的衍生物, 在万古糖胺上有疏水性侧链, 在骨架上连接磷酸氨基。疏水侧链的长度决定了telavancin 对MRSA 和V anA 型肠球菌的活力。Telavancin 对MRSA、MRSE 和V anA 型肠球菌的活力均高于万古霉素和替KAO拉宁, 在第二代糖肽类抗生素中活力一般 , 但其作用机制有显著差别。Telavancin 对金葡菌、肺炎链球菌以及V anA型金葡菌或肠球菌的杀菌活力提高是通过干扰脂合成, 同时使细胞膜破裂, 破坏细菌细胞膜的完整性。与oritavancin 相比没有直接的数据表明telavancin 增加了与细胞壁前体的结合或直接抑制糖基转移酶的合成。
图1.5 Telavancin合成路线图
1.5.2 特拉万星药理作用
Telavancin(TD一6424)是THRX一689909(来源于Amycolatopsis orientalis)的衍生物，在万古糖胺上有疏水性侧链，在骨架上连接磷酸氨基。疏水侧链的长度决定了telavancin对MRSA和VanA型肠球菌的活力。Telavancin对MRSA、MRSE和VanA型肠球菌的活力均高于万古霉素和替考拉宁，在第二代糖肽类抗生素中活力一般，但其作用机制有显著差别。Telavancin对金葡菌、肺炎链球菌以及VanA型金葡菌或肠球菌的杀菌活力提高是通过干扰脂合成，同时使细胞膜破裂，破坏细菌细胞膜的完整性。与oritavancin相比没有直接的数据表明telavancin增加了与细胞壁前体的结合或直接抑制糖基转移酶的合成。
结构中极性基团的取代，改善了药物在体内的分配，缩短了半衰期，但仍比万古霉素长，临床上用药可一日1次。Telavancin的药动学特点包括有较长的抗生素后效应，抗菌活力为浓度依赖型。Telavancin由Theravance公司研究开发，在临床上用于治疗革兰阳性菌引起的CSSI以及医院获得性肺炎。
由于第二代糖肽类抗生素具有显著的药效学及药动学特性，在临床上较之第一代糖肽类抗生素有其独特性，应用前景非常可观；不同于第一代糖肽类抗生素的作用机制，意着交叉耐药会有改善；半衰期都较万古霉素长，使临床上剂量方案得到改善(尤其是dalbavancin，一周给药1次)，可有效降低医疗成本支出。
1.5.3 氨甲基膦酸合成简介
α-氨基膦酸作为天然氨基酸的含磷类似物是继氨基羧酸、氨基磺酸后在生物体内发现的第三类氨基酸。α-氨基膦酸及其衍生物作为天然氨基酸的含磷类似物，是有机磷化学近几十年来发展起来的重要组成部分。人们对其合成方法和生物活性进行了广泛的研究。发现其具有除草活性、植物生长调节活性、抗植物病毒活性、抗肿瘤活性、HIV蛋白酶抑制活性及丙氨酸消旋酶抑制活性等多种生物活性。
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