特拉万星中间体氨甲基膦酸的合成+文献综述(3)
肠球菌为共生型细菌，致病力有限。和其他细菌不同，肠球菌并不会制造毒素或水解酵素，所以容易被吞噬细胞所杀死。但是肠球菌的其他毒性因子，如凝集素（aggregation substance）、碳水化物黏附素（carbohydrate adhesins）以及细胞溶解素（cytolysin）的作用，也使肠球菌得以产生严重的疾病。
Quinupristin-dalfopristin (synercid）是streptogramin的合并药物，最近才经由FDA认可用于VRE感染的治疗，虽然不具有杀菌的效果，而且可能产生抗药性，但是大部分的E. faecium仍然对此药具有感受性。加入doxycycline合并使用，可以降低抗药性产生的机会。在临床试验中发现，此药对于治疗VRE引起的腹膜炎及脑膜炎均有不错的效果。另外也有报告，单独使用此药十周，也可以治愈VRE引起的心内膜炎。
1.3 糖肽类抗生素的发展现状
糖肽类抗生素在人类医药中普遍使用的两个药物是万古霉素（Vancomycin）和替考拉宁（Teicoplanin）。其结构类似的天然化合物有Ristocetin、Avoparcin、Chloroeremomycin、Bahlimycin等。目前有一批处于临床研究阶段的糖肽类药物，处于三期临床阶段的药物有Telavancin、Oritavancin和Dalbavancin。
图1.1 万古霉素分子结构图
图1.2 Telavancin分子结构图
图1.3 Oritavancin分子结构图
图1.4 Dalbavancin分子结构图
因此对脱糖基万古霉素（DVV和AGV）的结构修饰具有重要的研究和应用价值。这些药物主要用于治疗严重的革兰氏阳性菌感染。万古霉素于1958年FDA批准上市；替考拉宁1988年上市。万古霉素和替考拉宁作为用于治疗金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、 凝固酶阴性葡萄球菌（Coagulase-negative staphylococci） 、肠球菌（Enterococci）感染的重要药物，特别是在二十世纪八十年代耐二甲氧苯青霉素葡萄球菌出现以后在临床上越来越重要。随着耐药性细菌的不断增多和细菌耐药性的增强，临床上耐药菌的感染已不容忽视，而相应有效药物不足，使治疗成为临床处理难题，特别是医院内感染耐药菌致病死率大幅增加。糖肽类抗生素常用于耐药革兰氏阳性菌感染的治疗，其抗菌谱窄，但具有独特的抗菌作用，且细菌一般不易产生耐药性，长期用于敏感菌所致的感染，其疗效确切，是抗感染疗法的重要药物。近年来，随着万古霉素(vanco皿ycin)和去甲基万古霉素(Norvacomycin)在临床上地位得到充分的肯定，糖肽类抗生素的研制和开发成为热点。
1.4 糖肽类抗生素的结构特征与作用机制
大多数的糖肽类抗生素都是由7种氨基酸构成的七肽，其中5种氨基酸是相同的，分别为第2位和第6位的β-羟基酪氨酸、第4位和第5位的对羟基苯甘氨酸（HPG）、第7位的间二羟基苯甘氨酸（DHPG），肽骨架的区别仅在于1-和3-氨基酸残基的种类和连接方式。在万古霉素中，这两个氨基酸分别是D-亮氨酸（D-Leu）和L-天冬酰胺（L-Asn），而替考拉宁则是HPG和DHPG。除了6个肽键外，这些氨基酸残基的芳基侧链交叉连接形成一个刚性结构：万古霉素中，2-4和4-6氨基酸残基侧链以氧原子连接，5-7氨基酸之间以C-C键连接；而替考拉宁除上述以外， 1-3氨基酸残基还以氧原子连接。
万古霉素的4-氨基酸残基上连有L-万古糖胺-1,2-葡萄糖基，替考拉宁的4-氨基酸残基连接的是N-酰基取代的D-葡萄糖胺，6-氨基酸接N-乙酰-D-葡萄糖胺，7-氨基酸接甘露糖。
一般认为，糖肽类抗生素的作用机制有两种：（1）与细胞壁合成前体的结合；（2）直接抑制转糖基酶。
糖肽类抗生素通过抑制细菌细胞壁的主要成分肽聚糖的生物合成而发挥抗菌作用。抗生素和肽聚糖的前体D-丙酰胺-D-丙氨酸（D-Ala-D-Ala）部分形成复合物，与N-乙酰葡萄糖胺-N-胞壁酸-五肽脂基相连接。这有效地组织了前体进一步结合成肽聚糖，同时抑制了转糖基作用（N-乙酰葡萄糖胺-N-胞壁酸多糖的延伸）和转肽作用（交叉连接）。核磁共振显示，糖肽抗生素与前体有五个氢键连接。现代研究表明，抗生素由配基连接形成二聚体。在不对称二聚体的两分子伊瑞霉素以及和细胞壁前体D-丙酰胺-D-丙氨酸的氢键网状连接。
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