α,α-二苯基-4-哌啶甲醇的合成新路线(5)
质量标准：
外观：类白色晶体
含量：≥ 99%
水份：≤ 0.1%
熔点：160 ℃
密度：1.103g/c
熔点：160-163℃
沸点：445.5°C at 760 mmHg
闪点：142°C
1.2.2 α,α-二苯基-4-哌啶甲醇的合成方法
α,α-二苯基-4-哌啶甲醇别名氮杂环醇（Azacyclonol），是合成盐酸非索非那定（Fexofenadine） 等抗组胺类药物的关键中间体。α,α-二苯基-4-哌啶甲醇传统的合成方法主要有三条路线：
1） 以α,α-二苯基-4-吡啶甲醇为原料，经Pt/C、氢气高压还原的路线[4,9]；
2）以4-氰基吡啶为原料，经与金属钠生成钠盐，再与二苯甲酮经自由基偶联及催化加氢的路线[5,10]；
3）以γ—吡啶甲酸乙酯为起始原料，经氢化还原，N—苯甲氧基碳酰氧基丁内酰亚胺保护，再与格式试剂反应成叔醇，而后经催化氢解去保护制得目标产物。以上方法分别存在试剂难得、反应步骤较多、需要高压反应、收率较低等缺点[6,12]。
4）目前较好的合成路线，是以4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐为原料、经N-苄基保护、与格氏试剂苯基卤化镁加成、再催化氢解去苄基保护得到α,α-二苯基-4-哌啶甲醇[13,15]。
该路线工艺原料便宜易得、操作简便、合成成本较低、每步反应收率都较高，是一条具有工业化应用前景的合成路线。但该路线的主要问题是用于制备格氏试剂所用的原料溴苯价格较贵，使得生产α,α-二苯基-4-哌啶甲醇的原料成本很高，导致该中间体和产品非索非那定都没有成本和技术上的优势，产品在国际市场缺乏竞争力。而我们小组本次设计的合成新路线中改用酰基保护氨基、从而避免了脱苄基催化氢化需要价格昂贵的5% Pd-C催化剂；通过傅克酰基化和格氏反应分别上2个苯基，提高了格氏反应的活性、减少了格氏试剂的用量；使用价廉的氯苯代替溴苯。从而大大降低了生产成本，是产品在国际市场上更具有竞争优势。解决以前方案的不足之处，本项目采用以4-哌啶甲酸为原料、经N-酰基基保护、酰氯化-傅克酰基化、与格氏试剂苯基卤化镁加成、再水解去酰基基保护合成α,α-二苯基-4-哌啶甲醇的新技术路线。在制备格氏试剂的步骤中，使用价格便宜的氯苯代替价格较高的溴苯；同时在制备格氏试剂和格氏反应中使用苯（或）甲苯-四氢呋喃的混合溶剂代替单一溶剂四氢呋喃，使原料成本大幅度下降。 同时对各步反应中的反应温度、原料投料比、溶剂等工艺参数进行筛选和优化，提高各步反应的收率，确定最佳反应条件，降低成本和操作的危险性为开发和生产非索非那定产品带来良好的经济效益和社会效益打下基础[3].
1.3 实验方案论证
此次项目主要研究α,α-二苯基-4-哌啶甲醇的合成新路线， 目前，α,α-二苯基-4-哌啶甲醇主要的合成方法是以α,α-二苯基-4-吡啶甲醇为原料，经Pt/C、氢气高压还原的路线。如图1
图1 α,α-二苯基-4-哌啶甲醇的原合成路线
由于第四步所用的催化剂5% pd-c要求高而且价格也比较昂贵，造成生产成本较高。另外，此方案操作复杂，增加了许多不必要的人力负担和经济负担。所以，设计出一条操作简单成本较低的合成路线，新路线为以4-哌啶甲酸为原料、经N-酰基化保护、成酰氯后傅克酰基化、与格氏试剂苯基卤化镁加成、再水解N-上脱酰基脱保护得到α,α-二苯基-4-哌啶甲醇。如图2：
图2 α,α-二苯基-4-哌啶甲醇的新合成路线
由于制备格氏试剂所用的原料溴苯价格较贵，使得生产α,α-二苯基-4-哌啶甲醇的原料成本很高，因此，本次合成中使用价格低廉的氯苯代替溴苯使成本进一步降低。
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