α,α-二苯基-4-哌啶甲醇的合成新路线(9)
反应不可逆。酰氯是一强酰化剂，与胺类的酰化反应是放热且剧烈的，反应通常是在冷却的条件下进行。
酰化试剂的活性比较：低碳链脂肪酰氯（光气）＞长碳链脂肪酰氯 ＞芳羧酰氯和芳磺酰氯。
加入缚酸剂的原因及作用：由于酰化时生成的氯化氢与游离氨结合成盐，降低了N－酰化反应的速度，因此在反应过程中一般要加入缚酸剂来中和生成的氯化氢，使介质保持中性或弱碱性，并使胺保持游离状态，以提高酰化反应速度和酰化产物的收率。但是，介质的碱性太强，会使酰氯水解，同时耗用量也增加。常用的缚酸剂有：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠及三乙胺等有机叔胺[7]。
3.1.2 乙酰基化影响因素：
3.1.2.1 酰化剂的活性的影响反应活性如下： 酰氯＞酸酐＞羧酸。
3.1.2.2胺类结构的影响：氨基氮原子上电子云密度越高，碱性越强，胺被酰化的反应性越强。胺类被酰化的反应活性是：伯胺＞仲胺，无位阻胺＞有位阻胺，脂肪胺＞芳胺。对于芳胺，环上有供电子基时，碱性增强，芳胺的反应活性增强。反之，环上有吸电子基时，碱性减弱，反应活性降低。
3.1.2.3空间位阻效应：无空间阻碍的胺的活性高于有空间阻碍的胺。通常对于活泼的胺，可以采用弱酰化剂。对于不活泼的胺，则必须使用活泼的酰化剂。
3.1.3 小结
对于4-哌啶甲酸上氨基采取的是烷氧羰基类保护，利用酰基化试剂主要有酰氯，酸酐，羧酸。考虑到4-哌啶甲酸为仲胺碱性较强，无空间位阻影响，所以采用酸酐的N－酰化方法，其主要优点是：
A：反应中没有水生成，因此该反应是不可逆。
B：酸酐的酰化活性较羧酸强，可用于较难酰化的胺类，如仲胺及芳环上含有吸电子基芳胺类。
C：最常有用的酸酐是乙酸酐，乙酸酐的酰化活性较高。
D：用酸酐有酰化剂时，一般可以不加催化剂。
E：酰化剂所需过量数较少
所以最后选择乙酸酐作为4-哌啶甲酸的酰化剂。并通过反应温度、反应时间、投料比进行工艺调优。
3.1.2 反应温度对收率的影响
大多数的有机合成反应对温度都有很高的要求，温度过高反应容易产生副产物，导致产物产率下降。温度过低反应进行比较缓慢，从来浪费大量的时间。所以温度对一个有机反应来说是相当重要的一部分。考虑到反应不产生副产物，且保证实验的安全性及产率。根据表3.1中数据可以看出，在其他条件不变的情况下（10h，2eq），反应的产率随着温度的上升而上升，在135-140℃反应趋于平稳，。所以，此步反应最佳温度应该文持在140℃左右。
编号 反应温度（℃） 产率（%）
1 120 70.2
2 130 73.1
3 135 78.5
4 140 81.2
表3.1 反应温度对产率的影响
图3.1 反应温度对产率的影响
3.1.3 反应时间对产率的影响
同样，对于有机反应来说，反应时间也是相当重要的一部分，要想得到较为完美的反应结果，对于反应时间的掌握也是至关重要的，反应时间过长，容易产生副产物影响收率，还浪费大量时间。反应时间过短，反应进行的又不够充分，会直接影响产率。所以，我进行了多次实验用于确定最佳的反应时间。
根据表3.2可以看出，在其他条件不变的情况下（140℃，2eq），随着反应时间的延长，产率也会随之增加，但到8-10h段 产率已经提高很少，所以这一步反应的最佳反应时间约为10h。
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