α,α-二苯基-4-哌啶甲醇的合成新路线(8)
1. 向管口配有干燥管的冷凝管和温度计的250mL四口瓶中加入20克新制N-乙酰基-4-哌啶甲酰氯，30ml苯（金属钠除水），预热溶解，反应液成均相。分三次快速加35克晶棱状无水三氯化铝（需研细），加料间歇要旋塞密闭，防止水汽进入。升温至70℃，生成大量盐酸气，反应液面有气泡，溶液分为两相下层发黑，并有黑色油状物生成，冷凝回流（80℃）反应10h。反应物冷却至室温，准备30ml冰块和50ml浓盐酸，将反应物小心倒入冰盐水中（可使用冷阱），放出大量热，防止溶液暴沸，生成大量盐酸气，反应十分剧烈，水解后，有大量三氯化铝的络合物等杂质，需静置一段时间。调节溶液PH至碱性，且无氢氧化铝沉淀。分液漏斗萃取上层油层，再用饱和氯化钠水洗涤。下层水层用甲苯用萃取3次。油层合并，重结晶，活性炭脱色，抽滤。溶液旋蒸至干，静置过夜，得淡黄色固体N-乙酰基-4-哌啶苯甲酮分子最高收率43.8%[19]。
3. 结果与讨论
在N-酰基化反应中经过选择比较最终选定乙酸酐为酰基化试剂，酰氯化反应中选择氯化亚砜为酰氯化试剂，同时对各步反应中的反应温度、反应时间、原料投料比、催化剂用量等工艺参数进行筛选和优化，确定了最佳反应条件。以下就对各步反应进行分析。
3.1 N-乙酰基-4-哌啶苯甲酸的合成
3.1.1乙酰基化反应试剂的选择
3.1.1.1 羧酸的乙酰化
反应通式：RCOOH + R`NH2 → R`NHCOR + H2O
适用范围：用于对碱性较强的胺类的酰化反应。因为羧酸是一种较弱的酰化剂。
反应历程：强酸的作用是使质子与羧酸先形成中间加成物。形成的中间加成物再与氨基结合，经脱水和质子形成酰胺。
反应特点：氢质子除了能催化羧酸形成正碳离子外，也有可能与氨基结合形成胺盐，从而破坏了氨基与羧酸间的酰化反应。因此，只有适当地控制反应介质的酸碱度，才能有利于反应的进行。为了使可逆反应尽量向正反应方向进行，加快N－酰化反应的速度，通常采用两种方法。一是加入少量强酸作催化剂，或者用脱水剂移去反应生成的水；二是加入过量的羧酸，当反应达到平衡以后逐渐蒸出过量的乙酸，并将水分带出。
3.1.1.2 酸酐的乙酰化
反应通式： (RCO)2O + R`NH2 → R`NHCOR + RCOOH
反应特点：反应中没有水生成，因此该反应是不可逆。酸酐的酰化活性较羧酸强，它除了能用于酰化脂肪族或芳香族伯胺外，还能用于较难酰化的胺类，如仲胺及芳环上含有吸电子基芳胺类。最常有用的酸酐是乙酸酐，乙酸酐的酰化活性较高。 用酸酐有酰化剂时，一般可以不加催化剂。伯胺用酸酐进行酰化时，如果酸酐用量过多，同时反应温度较高和反应时间较长时，除了生成一酰化产物外，还能进一步生成二酰化产物。
(RCO)2O + R`NH2 → R`NHCOR + RCOOH
R`NHCOR + (RCO)2O → R`N(COR)2 + RCOOH
但是第二个酰基不活泼，容易水解消除。因此，当将二酰化物（或是一酰化物与二酰化物的混合物）在含水的溶剂（如稀酒精）中重结晶时，最终将只得到一酰化产物。 对于二元胺类，如果希望只酰化其中的一个氨基时，可以先用等物质的量比的盐酸，使二元胺中的一个氨基成为盐酸盐，加以保护，然后再按一般的方法进行酰化。（两种保护氨基的方法）
3.1.1.3 酰氯的乙酰化
反应通式是： RCOCl + R`NH2 → R`NHCOR + HCl
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