星点设计效应面法优选左乙拉西坦生物黏附缓释片的处方研究(17)
4 全文总结
本文根据现代新药研究技术，参照中国药典2010年版对缓释片的要求，研制了LEV生物黏附缓释片，对该LEV生物黏附缓释片处方的设计和评价进行了科学研究，具体研究结论如下：
4.1 建立了体外累积释放度测定方法
本文建立了通过紫外分光光度法来测定LEV生物黏附缓释片的体外累积释放度的方法。采用双波长法(λ1=237 nm，λ2=300 nm)测定溶出介质浓度中LEV浓度，进一步计算出累积释放度。试验还完成了标准曲线，精密度，回收率等实验，验证了方法的可行性。
4.2 处方筛选与工艺优化
在单因素实验的基础上采用2因素5水平星点设计-效应面法，对左乙拉西坦生物黏附缓释片的处方进行了研究，优选了亲水凝胶骨架材料、黏附材料、润滑剂，助流剂。最终采用HPMC K100M为亲水凝胶骨架材料，卡波姆934为生物黏附材料，5%HPC-SL水溶液为粘合剂，硬脂酸镁为润滑剂，微粉硅胶为助流剂。
制备工艺为：采用湿法制粒压片的方法，按处方比例称取左乙拉西坦、HPMC K100M过80筛混合均匀。加入5% HPC-SL水溶液，制软材，过30目筛制粒，将湿颗粒于55 ℃真空干燥箱中约1 h，烘干后，通过20目筛整粒得干颗粒。按处方比例称取卡波姆、微粉硅胶、硬脂酸镁过80目筛，加入上述干颗粒中，混匀、压片。制成的样品体外释放度符合设计要求。
4.3 讨论
亲水凝胶骨架的释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合效应过程。该骨架遇消化液首先表面润湿形成凝胶层，表面药物向消化液中扩散;凝胶层继续水化，骨架溶胀，凝胶层增厚，延缓药物释放;骨架溶蚀，水分向片芯渗透至骨架完全溶蚀，药物全部释放。亲水凝胶骨架由于药物的水溶性不同，释放机制也不同，对于水溶性药物主要以扩散为主;对难溶性药物则以骨架溶蚀为主。
对于亲水凝胶骨架缓释片，影响药物释放的因素较多，主要有以下几方面:
4.3.1 亲水凝胶材料理化性质及用量的影响
水化速度亲水凝胶聚合物遇水后形成的凝胶层是控制药物释放的首要条件，一般聚合物水化速度快，形成凝胶快，药物释放可以迅速得以控制。各种型号的HPMC由于所含基团数目的不同，具有不同的水化速度，导致骨架有不同的释放速率。
由论文处方设计研究中，对个单因素进行考察可得不同型号及用量的HPMC对药物的释放都有较显著的影响。高粘度HPMC比低粘度的内在吸水性强，形成的凝胶层粘度大，能控制药物的释放。而比较同一型号不同用量的HPMC可知，随着HPMC用量的增加，其释放速度逐渐减慢。
4.3.2 药物性质的影响
溶解度对于亲水凝胶骨架片，药物溶解度不同，药物释放速度不同。有研究表明，随着药物溶解度的降低，药物释放速率变慢。
对于水溶性药物，药物粒子大小对药物释放无显著影响，但对于水难溶性药物，药物离子大小影响药物释放速率。
4.4 结论
卡波姆是体内粘附力较强的黏附材料，本论文中，采用HPMC K100M和卡波姆934为骨架材料制得的片剂的控制释放能力和黏附能力均较强。HPMC K100M和卡波姆934中均含有羟基或羧基，遇水后，羧基，遇水后，分子链与组织表面的黏液缠结，分子中非离子化的羧基或羟基可以通过氢键与黏蛋白相连，产生黏附，同时吸水膨胀后形成的凝胶层可以延
缓药物释放，达到定位和缓释的目的。
为了延长LEV在胃肠道上端的滞留时间，减少药物的代谢，提高生物利用度，本实验利用HPMC K100M和卡波姆934成功制备了生物黏附缓释片，通过体外释放度的测定及与市售缓释片的黏附性能比较，结果表明建立的方法准确可行。