星点设计效应面法优选左乙拉西坦生物黏附缓释片的处方研究(5)
2006年5月,欧洲委员会(EC)批准UCB公司的LEV100 mg/mL静脉输注用浓缩液,用于成人和12岁及以上青少年幼年性肌阵挛性癫痫(JME)病人无继发性泛化部分发作的辅助治疗。这是欧洲批准用于此适应症的第一个新的抗癫痫药物。
2006年8月，UCB公司宣布美国FDA已批准该公司的LEV注射剂用于成年癫痫患者部分性发作的辅助治疗药物，规格为500 mg/mL(100 mg/mL)[10]。当患者不能或不愿口服时，可选择此种给药方式，但用药之前必须先稀释，并在15分钟内静脉输注给药。
LEV现在是唯一在美国和欧洲上市且同时有口服和注射剂型的新型抗癫痫药物。我国目前尚处于临床试验阶段，有望于近年内获准在国内上市。
1.2.3 药效学研究
体外数据显示:治疗剂量范围内获得的高于Cmax水平的浓度时LEV及其主要代谢物，既不是人体肝脏细胞色素P450、环氧化水解酶或尿苷二磷酸-葡萄苷酶的抑制剂，也不是它们具有高亲合力的底物。因此，不易出现药代动力学相互作用。另外，LEV不影响丙戊酸的体外葡萄苷酶作用。
LEV血浆蛋白结合率低(<10%)，不易产生因与其他药物竞争蛋白结合位点所致临床显著性的相互作用。
临床药代动力学研究[11](苯妥英、丙戊酸钠、口服避孕药、地高辛、华法令和丙磺舒和安慰剂)对照临床试验中，通过药代动力学筛选评估了药物之间的潜在药代动力学相互作用。LEV和其他抗癫痫药物(AEDs)间的相互作用 ：苯妥英+LEV(每日3000 mg)对难治性的癫痫病人，苯妥英药代动力学特性不产生作用。苯妥英的应用也不影响本品的药代动力学特性。 丙戊酸钠+LEV(1500 mg，每日2次)不改变健康志愿者丙戊酸钠药代动力学特性。丙戊酸钠500 mg，每日2次，不改变LEV吸收的速率或程度，或其血浆清除率，或尿液排泄。也不影响主要代谢物的暴露水平和排泄
对安慰剂对照临床研究获得的LEV和其他抗癫痫药物(卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、去氧苯巴比妥和丙戊酸钠)的血清浓度进行了评估，数据显示左乙拉西坦不影响其他抗癫痫药物的血药浓度。这些常用的抗癫痫药物也不影响本品药代动力学特性。
儿童病人抗癫痫药物的作用同时服用酶诱导型抗癫痫药，本品体内表观总清除率增加约22%。但无需进行剂量调整。LEV不影响卡马西平、丙戊酸钠、托吡酯或拉莫三嗪的血浆药物浓度[11]。
LEV是极易于溶解和具有高度渗透性化合物。呈线性代谢，个体内和个体间差异小，多次给药不影响其清除率。本品没有性别、种族差异性和生理节奏差异。本品的药代动力学研究显示，健康志愿者和病人的药代动力学具有可比性。由于LEV的吸收完全性和线性关系，其血药浓度可以根据口服剂量进行预测，因而没有必要对LEV的血药浓度进行监控。成人及儿童患者的唾液和血药浓度显示有显著的相关性(服用本品片剂或本品液体制剂4 h后，唾液/血液药物浓度比是1:1.7。
1.2.4 药理作用[12]
LEV的化学结构与现有的抗癫痫药物并无相关性，它是一种吡咯酮类衍生物。用多种癫痫动物模型对LEV的抗癫痫作用的评估结果表明，LEV在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱活性，而对电流、多种致惊剂最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用。体外、体内试验显示，LEV可以抑制海马癫痫样突发放电，而对正常神经元兴奋性无影响，表明LEV可能选择性地抑制癫痫样突发放电的超同步和癫痫发作的传播。当LEV的浓度高至10 ug/mL，对多种已知受体无亲和力。如GABA、苯二氮类、甘氨酸、再摄取位点和第二信使系统等。体外试验显示，LEV对神经元电压门控的钠离子通道或T-型钙电流无影响。相关研究显示，LEV对培养的神经元GABA、甘氨酸门控电流负调节子活性有对抗作用，但其并不直接易化GABA能神经传递。