星点设计效应面法优选左乙拉西坦生物黏附缓释片的处方研究(6)
1.2.5临床研究
LEV于成人部分性癫痫的辅助治疗。起始剂量[9,12]为500 mg/d，分次给药，每2周可增加500 mg/d，最大推荐剂量为3000 mg/d。在较低剂量时亦有较好的疗效，故一般认为不必使用高剂量。
国外GLauser等[12]进行的3项(研究I~研究Ⅲ)多中心、双盲、安慰剂对照临床试验表明，LEV添加治疗成人难治性部分性癫痫有效。904例年龄为14至70岁的患者，平均年龄为39岁，用本品持续治疗12-14周后。在 1000、2000和3000 mg组的患者，他们每周发作次数均明显低于安慰剂组(P≤0.001)，治疗有效率分别为1000 mg组：37.1%(研究I)和20.8%(研究Ⅲ)，2000 mg组：35.2%(研究Ⅱ)，3000 mg组：39.6%(研究I)和39.4%(研究Ⅲ)，均明显高于安慰剂组(p＜0.001)。
Priviter等[12]研究表明，长期应用LEV添加治疗难治性部分癫痫可获得与短期治疗相似的疗效。1422例应用LEV的难治性癫痫患者，中位治疗时间为399 d。在本品开始治疗的3个月，有效率为39.2%，该比例持续到治疗的第6个月。随访结束时，发作次数减少50%和75%的比例分别为38.6%和20.1%。其中有65例患者在随访期间无痫性发作(4.6%)，随访的最后6个月和12个月时无痫性发作比例数分别为167例(11.7%)和126例(8.9%)。
1.2.6 不良反应
Boon等[13]报告LEV中1000 mg/d组不良反应发生率为67.5％，2000 mg/d组为75.5％，安慰剂组为72.0％，3组并无明显差异。最常见的不良反应为头痛、乏力、感染、嗜睡、咽炎、眩晕，均为轻至中度，12％有严重不良反应。
French等[14]系统分析了82个临床试验共3347例患者应用本品的资料，认为本品具有良好的耐受性和安全性。成人临床研究汇总的安全性数据表明，最常见的不良反应有嗜睡、乏力和头晕，常发生在治疗的开始阶段。随时间的推移，中枢神经系统相关的不良反应发生率和严重程度会随之降低。LEV不良反应没有明显的剂量相关性。
儿童最常见的不良反应有嗜睡、神经质、情绪不稳、敌意、易激动、食欲缺乏、乏力和头痛。除行为和精神方面的不良反应发生率较成人高(儿童：8.6％，成人：8.6％)外，总的安全性和成人相似，两者不良反应的风险性有可比性。总结两者临床研究结果和上市后的数据，评估了每个系统的不良反应和发生频率：很常见＞10％，常见1％~10％，少见0.1％~l％，罕见0.01％~0.1％，非常罕见＜0.0l％。上市后临床应用的数据，尚不足以估计治疗人群中不良反应的生率[15]。
1.3 课题立项意义
LEV是一种吡咯烷酮衍生物，作为一种新型的抗癫痫药物，LEV具有预防癫痫发作、治疗局限性和原发性癫痫的独特药理作用，并且疗效高、耐受性好，具有广阔的发展前景。
随着高分子科学、生命科学及药剂学的进一步发展和相互间的渗透，新制剂技术的运用将会在一定的程度上克服现有生物黏附制剂的不足；新型多功能生物黏附聚合物及特异性黏附聚合物的开发与运用也将使生物黏附制剂更趋于成熟和完善。生物黏附制剂因其独特的优势，正逐渐被人们重视和接受，其在化学药、中药乃至生物药品研究中的应用也必将会越来越为广泛[16]。
在药学制剂工艺和处方筛选过程中，常需要同时考察多个因素对结果的影响，并对结果进行优化。而当因素水平数较多时，考虑到试验周期和试验成本，则应采用试验次数较少的试验设计优化法。目前，均匀设计和正交实验设计两种方法是国内较为成熟的，虽然，上述两种方法可以取得较佳点，基本可以满足一般试验的要求。但是它们还存在一些问题,如试验的精度不够，所得值仅仅是接近最佳取值而无法找到最佳点；不能灵敏地考察各因素间的交互作用等。鉴于上述问题，近年来，国内外常用星点设计效应面优化法( central composite design, CCD)进行试验设计，它集数学和统计学方法于一体，是一种新型的试验设计方法，具有试验次数少、精度高等特点，在药学应用上成效显著。[17,18]