无菌药品生产的清洁验证(4)
●半自动清洗（以上两种方式相结合的清洗过程）。
2.1.4 选择清洁溶剂
（1）具备科学根据并经过相关部门审核具有文件证明的清洁剂才能投入使用，例如：
― 设备的构造与设计及待清洁处的表面材料
― 清洁剂和冲洗溶液的最低温度和使用量
― 被去除材料的溶解性及产品性质
― 清洁剂比较容易去除并且易于检查
― 确保清洁剂的安全性能
― 听取生产商的意见；
（2）清洁剂的选择原则：
― 清洁剂自身应该容易被清除，这样可以避免清洁剂残留物对产品产生污染，其次应该有效溶解残留物并且不腐蚀设备。
― 随着人类对环境保护意识的提高，要求清洁剂对环境尽量无害或经过无害化处理。
― 人用药品注册技术要求国际标准协调会(ICH)在“残留溶剂指南”中将溶剂分为3个级别，对其使用和残留限度有明确的要求。[2]
― 为节省成本，尽量选择价格低廉的清洁剂。
一级溶剂——由于者毒性较大或危害环境等因素应避免在无菌药品生产过程中使用的溶
剂。如苯、四氯化碳等。
二级溶剂——为动物非诱变致癌溶剂或可能有神经毒性或致畸性等不可逆转性毒性并怀
疑有其他明显但可逆转毒性的溶剂。如甲苯、氯苯、环己烷等。
三级溶剂——具有潜在低毒性的溶剂。如乙醇、异丙醇、乙酸乙酯等。
清洗程序中使用的清洗剂要求不腐蚀设备且溶解残留物的能力较好。清洗剂应看作清洗程序本身产生的残留物，要求从设备中除去。对水溶性残留物而言，水是首选的清洗剂。因为水的洗脱强度容易控制。不同批号的清洁剂应当有足够的质量稳定性。像质量波动较大、成分繁多且生产商不公布详细组份的家用清洁剂一般不考虑使用。使用这类清洁剂后，还会引起新的问题，清洁剂的残留是否达到了规定标准?因此，应该尽量选择组份简单、成分明确的清洁剂。根据残留物和设备的性质，企业还可自行配制成分简单效果确切的清洁剂，如一定浓度的酸、碱溶液等。企业应有足够灵敏的方法检测清洁剂的残留情况，并有能力回收或对废液进行无害化处理。[2]
（3）使用时的注意事项：
― 根据残留物的性质选择清洁剂。
― 为避免清洗人员操作时发生伤害对于碱性较强的清洁剂最好采用在线清洁的方式。
2.2制定清洁规程
2.2.1 制定SOP
制定SOP是清洁验证的先决条件；清洁规程需要参照详细的设备说明书来制定，规定每一台设备的清洁程序，确保每个操作人员都能以可重复的方式进行清洗并获得相同的清洁效果。
2.2.2 清洁规程要点
● 时限规定：即从生产结束到清洗前被允许的最长时间间隔。
● 系统的拆卸：清洗一台设备所要拆卸的程度应该被明确规定。对于大多数的设备而言，在清洁前需要预先拆卸到某一程度的设备有大容量注射剂的灌装机、一步制粒机等；而小针的灌装机则需要被完全拆卸。其中应该有内容详细的书面拆卸指导，并附带有示意图或图表，以便使操作人员更容易理解。
● 预清洁：去除大量肉眼可见的物料或残余颗粒就是预清洁的目的，为之后的清洁提供一个基本一致的环境。预清洁过程中使用的水质一般没有特殊要求，通常饮用水或者经过净化或过滤的饮用水就能达到标准。手持高压喷枪或者使用水管用新鲜的流水冲洗设备就能除去残留物。但要特别注意检查接口处、不平整处、不易清洁的部位以及那些活动频繁的部位，这些部位非常容易残留上批产品的物料或者滋生微生物。